La infertilidad se define como la incapacidad de concebir después de 12
meses de relaciones sexuales regulares. Se ha estimado que puede afectar hasta
un 12% de las parejas. Por otro lado, la pérdida fetal recurrente es definida
por la Sociedad Americana de fertilidad como la pérdida del 2 o más embarazo y
ocurre en 1% de las parejas. Aproximadamente
15% a 25% de la mujeres embarazadas
experimentaran una perdida fetal esporádica de un embarazo clínicamente
reconocido.
Las causas de infertilidad son muy variadas y pueden incluir
anovulación, disfunción endocrina, infertilidad mecánica como puede su ceder
posterior a infecciones pélvicas; y a
veces es inexplicable, son las llamadas causas idiopáticas. La mayor parte de
estas pérdidas fetales esporádicas, se deben a errores cromosómicos. Es
importante resaltar que un 2% de las mujeres embarazadas experimentaran 2
perdidas fetales consecutiva y un 1% tres o más pérdidas fetales consecutivas.
De manera interesante, se ha determinado que hasta en la mitad de los
casos no es posible demostrar la causa de infertilidad y se procede a realizar
tratamientos de manera empírica con suplementación de progesterona,
anticoagulación y/o inmunomoduladores, entre otros procedimientos sugeridos por
expertos en fertilidad. Independientemente de la causa, el pronóstico a largo
plazo, en general, es bueno para las parejas con pérdida fetal recurrente.
Diversas líneas de investigación
sugieren que los mecanismos autoinmunes pueden afectar la vida reproductiva y
la fertilidad de ambos sexos, desde falla ovárica y testicular, fallas en la implantación hasta pérdida del embarazo. Aunque el rol
preciso de la autoinmunidad en la infertilidad y en las pérdidas fetales aún es
muy controversial, algunas condiciones han sido estudiadas con más detalles
como el síndrome antifosfolípido.
El síndrome antifosfolípido es un trastorno autoinmune
caracterizado por trombosis o pérdidas fetales recurrentes que ocurre en
pacientes con anticuerpos en contra de fosfolípidos o en contra de los
cofactores proteicos que se unen a fosfolípidos.
Las enfermedades autoinmunes se
refieren a un trastorno en los mecanismos de defensa del organismo. En
condiciones normales, nuestro sistema de defensa, el sistema inmunológico, debe
tener la capacidad de reconocer lo propio y lo extraño. Una vez que reconoce
que esta ante la presencia de un virus, bacteria, parásitos o célula
cancerígena, nuestro sistema de defensa debe organizar toda una respuesta para
eliminar estas amenazas. También debe tener la capacidad de reconocer las
células del cuerpo e ignorarlas,
dejarlas tranquila.
En las enfermedades
autoinmunes, el sistema inmunológico no
está débil, no necesita ser fortalecido,
está confundido. De manera equivocada
reconoce a su propio cuerpo como una amenaza, organiza una respuesta
inmunológica contra sí mismo. En el caso
particular del síndrome antifosfolípido, el sistema inmunológico atenta contra
la integridad del embarazo.
Para realizar el diagnóstico de síndrome antifosfolípido, se
establecieron los criterios definitivos en el año 2006. Se ha propuesto
distinguir entre el antifosfolípido vascular, donde hay trombosis arterial y
venosa, del antifosfolípido obstétrico con diferentes formas de presentación de
la patología del embarazo. En ambos escenarios es necesarios que se cumpla al
menos uno de los siguientes criterios de laboratorio:
1. Anticuerpo
anti-cardiolipina. Presente a títulos medio o altos en dos o más ocasiones con al menos 12 semanas
de separación.
2. Anticoagulante lupico presente en plasma en
dos o más ocasiones con 12 semanas de separación.
3. Anti-β2 glicoproteina-I
IgG y/o IgM en dos o más ocasiones con 12 semanas de separación
La presencia simultánea de estos tres marcadores de laboratorio se
conoce como triple positividad, el cual está asociado a mal pronóstico, la sola presencia del
anticoagulante lupico está asociado aun riego de 2 a 3 veces mayor de
trombosis.
Consulta con
el reumatólogo como parte de la evaluación preconcepcional en pacientes con
condiciones reumáticas crónicas.
El cuidado preconcepcional comprende el proceso de asesoramiento y la introducción
de las intervenciones biomedicas,
conductuales y sociales para optimizar la salud de la mujer y su pareja, previa al embarazo para mejorar el resultado
en relación a la salud de la propia mujer y él bebe.
El embarazo y diagnóstico de enfermedades reumáticas
son compatibles. El embarazo en las mujeres con artritis reumatoide y
espondiloartritis suelen ser exitosos, aunque reportan mayor probabilidad de
complicaciones cuando se le compara con la población en general, incluyendo:
·
Incremento en los días hospitalización
·
Incremento de la tasa de ruptura prematuro de
membrana
·
Mayor tasa de cesarea
Sin embargo,
no hay un riesgo aumentado de pre-eclampsia. En contraste, otras enfermedades reumáticas pueden interferir con la salud reproductiva. Por
tal motivo, la mujer debe acudir antes de la concepción a su consulta reumatológica
con el objetivo:
·
Evaluar posibles
riesgos maternos y fetales, en particular la presencia de insuficiencia renal.
·
Realizar pruebas
de laboratorio que puedan tener un valor predictor de algún resultado adverso durante
el embarazo.
·
Verificar la
remisión o no actividad de enfermedad de la condición reumática de base.
·
Ajustar el
tratamiento médico para retirar aquellos que sean teratógenos e incluir
aquellos que sean seguros durante el embarazo y lactancia.
En relación a los
medicamentos usados para el tratamiento de diversas condiciones reumáticas,
la principal amenaza a la fertilidad es
la ciclofosfamida. Es conocido que causa falla ovárica prematura, y este riesgo
es mayor según la edad, duración del tratamiento y la dosis acumulada mayor de
10 gr.
Además de la
ciclofosfamida, existen otros
medicamentos que son incompatibles con el embarazo como el metotrexate, leflunomide,
mofetil micofenolato, los cuales deben ser descontinuados antes de la
concepción por su comprobada teratogenecidad.
En contraste, otros medicamentos son compatibles con el embarazo y
lactancia: anti-malaricos (cloroquina e hidroxcloroquina), sulfasalazina,
azatioprina, tacrolimus, colchicina, y esteroides.
Algunos medicamentos, no cuentan con suficientes evidencias científicas
sobre su seguridad en el embarazo como los biológicos tofacitinib, abatacept, rituximab, belimumab,
tocilizumab, ustekinumab y anakinra. En este escenario, la decisión de mantener
o retirar estos medicamentos, es una decisión individualizada, según cada
escenario clínico.
Pareciera que es más fácil lograr el objetivo de realizar una consulta
pre-concepcional con el reumatólogo cuando el diagnostico de una condición
reumática ya es conocido. En ocasiones, ocurrirá al revés. El paciente es
valorado por el experto en fertilidad, y ante la pérdida fetal recurrente, la
paciente es referida al reumatólogo.
En este caso, el objetivo estará dirigido a descartar alguna condición
autoinmune que podría estar afectando el éxito del embarazo e instaurar la
terapia inmunomoduladora que permita aumentar las probabilidades de éxito,
incluyendo el síndrome antifosfolípido.
Síndrome
antifosfolípido como causa de infertilidad y perdida fetales recurrentes.
El síndrome
antifosfolípido es la causa más común de
pérdida fetal recurrente, que puede ser tratable farmacológicamente. El
tratamiento convencional en paciente con Síndrome antifosfolípido obstétrica establecido
en general resulta en tasa de éxito de 70 a 80% de éxito.
La sola presencia de los anticuerpos
antifosfolípido demostrado en los exámenes de laboratorio, sin tener el
diagnostico conocido de síndrome antifosfolípido que incluye cumplir criterios
clínicos y paraclínicos, aumenta las
posibilidades de experimentar alguna patología del embarazo:
·
2 a 6%, incluso algunas
series reportan hasta 15%, de las perdidas fetales recurrentes en etapas tempranas
reportan antifosfolípido
positivo.
·
9 a 14% de las muertes fetales por encima de la semana 22 de
gestación presentan anticuerpos antifosfolípido, que representan un riesgo de 3 a 5 veces mayor
de muerte fetal con la presencia de ACA
y antiB2GPI.
·
8-15% de los partos pretérminos
·
Hasta un 20% de los casos de pre-eclampsia.
·
Solo 30% de posibilidad en embarazo exitoso a pesar del
tratamiento médico con aspirina a baja dosis y heparina de baja peso molecular,
si la paciente tiene presenta triple positividad, es decir Anticuerpos
anticardiolipina, antiBeta2-Glicoproteina
y anticoagulante lúpico positivo.
¿Como se
realiza el diagnostico de síndrome antifosfolípido obstétrico?
Para realizar el diagnostico de
síndrome antifosfolípido, se establecieron los criterios definitivos en
el año 2006. Se ha propuesto distinguir entre el antifosfolípido vascular,
donde hay trombosis arterial y venosa del antifosfolípido obstétrico con
diferentes formas de presentación de la patología del embarazo mas los
criterios de la laboratorio incluyen:
a)uno o más muerte inexplicable de un feto
morfológicamente normal a 10 o más semanas de gestación, con la normalidad del
feto documentada por ultrasonido o por estudios patológicos.
b) parto prematuro antes de
la semana 34 ocasionado por pre-eclampsia o eclampsia definido según estandares
actuales, o con la presencia de insuficiencia placentaria.
c) tres o más abortos
espontáneos inexplicables antes de la semana 10, una vez excluidas
anormalidades anatómicas o hormonales maternas o paternas.
Adicionalmente debe cumplirse con algunos de los criterios de laboratorio previamente
mencionados.
Si bien se ha establecido estos criterios, también deben sospechar
la posibilidad de un síndrome antifosfolípido cuando ocurra:
·
dos pérdidas gestacionales consecutivas o 3 perdidas gestacionales
no consecutivas
·
desprendimiento de placenta
·
nacimiento pre-término tardío, definido
como aquel que ocurre entre la semana 34 y la semana 36 de gestación
·
2 o más fertilizaciones in vitro fallidas de manera inexplicables
Adicionalmente deben tomarse en cuenta la presencia de factores de mal pronóstico como:
·
Complemento bajo
·
Síndrome antifosfolípido secundario a LES u otra condición
autoinmune
·
Evento trombotico previo
·
Altos títulos de anticuerpos antifosfolípido. Se ha asociado altos títulos de anticoagulante
lúpico y triple positividad con síndrome
antifosfolípido refractario.
En la consulta con el reumatólogo, se
evalúa la posibilidad del diagnóstico de síndrome antifosfolípido obstétrico,
la presencia de estos factores de mal pronóstico y la presencia de otras condiciones que
aumenten el riesgo de eventos tromboticos, incluyendo las trombofilias
hereditarias.
Síndrome antifosfolípido y trombofilias
El síndrome antifosfolípido de una
trombofilia adquirida. Además del síndrome antifosfolípido,
tradicionalmente se ha de estudiando las
trombofilias heredadas, las cuales se refieren a aquellas condiciones que
generan un riesgo aumentado de tromboembolismo venoso secundario a una
alteraciones genéticas de alguna proteína de la cascada de la coagulación:
·
factor V Leiden (FVL)
·
mutación del gene de protrombina PT G20210A
·
deficiencia de proteína C y S
·
deficiencia de antitrombina III (ATIII)
·
mutación de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR).
Es interesante que el estudio de estas trombofilias
hereditarias pareciera ser importante en la mujer embarazada con alto riesgo de
tromboembolismo venoso. Pero la relación entre estas trombofilias heredadas y
patología del embarazo es aun controversial, incluyendo la relación entre
trombofilias y aborto espontaneo, perdida fetal, pre-eclampsia, restricciones
del crecimiento intrauterino o ruptura placentaria.
Un meta-analisis
realizado en el año 2003, que incluyo 31 estudios estableció el riesgo aumentado de pérdidas recurrentes en los pacientes con
factor V de Leiden, resistencia de la Proteína C activada, deficiencia de proteína C, mutacion G20210A de la
protrombina. Sin embargo, estudios
posteriores no han podido confirmar estos hallazgos.
De todos estas trombofilias heredadas, el factor
V de Leiden fue el único que se asoció un incremento moderado de aborto espontaneo y perdidas fetales.
La prevalencia de la mutación de la
proteína C se ha estimado de 0.2% to 0.3%. En esta condición de rara ocurrencia, no se ha
podido establecer una clara asociación entre perdidas fetales recurrente yy
deficiencia de proteína C.
De manera interesante, la mutación de metilentetrahidrofolato reductasa y la deficiencia de antitrombina no está asociado de manera significativa con pérdidas fetales. Puede haber
alguna asociación con pérdidas fetales esporádicas y con riesgo aumentado de
trombosis pero no con perdida fetales recurrentes. De
manera interesante, la adición de
heparina de bajo peso molecular o
aspirina de bajo peso molecular o su combinación no previno la perdida fetal
recurrente en los pacientes con estas trombofilia hereditarias.
Basado en la evidencia actual o la falta
de evidencia actual, la ausencia de un consenso o lineamientos, el tratamiento
de las pérdidas fetales recurrentes en pacientes con trombofilias es un asunto
de evaluar cada caso en particular, siendo una decisión individualizada. Por lo general, la indicación de administrar
a aspirina y anticoagulacion, se ha extrapolado del tratamiento del
antifosfolípido en los pacientes.
A veces la historia no están sencillo, por
la posibilidad de coexistencia en un mismo paciente de síndrome antifosfolípido
y trombofilia heredadas, la cual claramente aumenta el riesgo de evento de
tromboembolismo. En consecuencia, la
consulta pre-concepcional de particular importancia para evaluar y corregir posible
factores de riesgos.
¿Es posible que ocurra el antifosfolípido seronegativo obstétrico?
En la práctica clínica
hay persona con una alta sospecha de síndrome antifosfolípido que resultan persistentemente negativo en las pruebas de
laboratorio convencional: Anti-ACA, antiB2GPI y anticoagulante lupico. Para este escenario se ha establecido el
término de síndrome antifosfolípido seronegativo.
Este escenario se ha
explicado por la posibilidad de la existencia de otros anticuerpos no
convencionales que no posibles detectar porque no contamos aun con el destrezas
tecnológica para hacerlo, o porque algunos pacientes otros anticuerpos
distintos a los convencionales, juegan un rol más importante.
Se han descrito más de 30 auto-anticuerpos en pacientes con SAF.
Por ejemplo, se han
descritos anticuerpos específicos como anti-fosfatidiletanolamina,
anti-fosfatidilserina, anti-fosfatidilinosotol, anti- fosfatidilcolina,
anti-protrombina, anti-Anexina V, los cuales se han asociado con pérdidas
fetales recurrentes. Recientemente, se
ha demostrado que hasta un 68% de los pacientes con criterios clínicos para
síndrome antifosfolípido obstétrico seronegativo, presentan algunos de estos
anticuerpos no convencionales.
Es un
verdadero reto diagnóstico y de tratamiento el escenario de síndrome
antifosfolípido obstétrico seronegativo.
Por eso, se ha sugerido que pacientes con una alta sospecha clínica de síndrome
antifosfolípido, se debe considerar la posibilidad de ofrecer tratamiento a
pesar de un perfil de laboratorio negativo o inconsistente.
Rol de la anticoagulación en el tratamiento del
antifosfolípido
Tradicionalmente, se han utilizado el tratamiento con
anticoagulación como el protagonista en el tratamiento del síndrome
antifosfolípido. Sin embargo, la estrategia terapéutica depende del escenario
clínico: pPacientes con Síndrome antifosfolipidos definitivo y antecedente de
un evento trombotico venoso. Pacientes con anticuerpos antifosfolípidos positivos pero no
tiene antecedente de ningún evento de trombosis ni de patología del embarazo, paciente tiene anticuerpo antifosfolípido
positivos sin eventos tromboticos y con antecedente de patología del embarazo
durante el primer trimestre, segundo o tercer trimestre. En cada caso de manera individualizada debe
decidir entre administrar aspirina a baja dosis o combinar con heparina de bajo
peso molecular a dosis profiláctica o terapéutica. El uso de prednisona ha sido abandonado por que diversos estudiados han
fallado en demostrar mejoría del resultado obstétrico con aumento del riesgo de
diabetes gestacional.
Tradicionalmente, el objetivo de tratamiento ha sido enfocado en
terapia antitrombotica. Sin embargo, el síndrome
antifosfolípido es mucho más que trombos en la placenta. Se ha demostrado que
la presencia de anticuerpos antifosfolípido afecta la proliferación, la
capacidad de invasión del trofoblastos, y disminuye la secreción de HCG, la presencia de anticuerpos anti-anexina
afecta la integridad del sinciotrofoblasto, la activación del sistema del
complemento provoca un cascada de eventos inmunológicos e inflamatorio que
afectan la integridad del embarazo, incluso antes de la formación de trombos.
En consecuencia, recientemente se ha propuesto incluir en el esquema de
tratamiento inmunomoduladores como:
·
rituximab que se une a los linfocitos B productores de anticuerpos
·
eculizumab que inhibe el sistema de complemento
·
sirolimus que inhibe la activación de los linfocitos B y C
·
Hidroxicloroquina, inhibe la activación de TLR9 y disminuye el
proceso inflamatorio. Estudios experimentales han demostrado que reduce la
unión de los anticuerpos con los fosfolípido y cofactores proteicos.
La hidroxicloroquina, ha demostrado ser útil no solos en prevención
de eventos trombticos, sino en la prevención de complicaciones del embarazo. La administración de este antimalarico, en pacientes
con síndrome antifosfolípido obstétrico refractario a tratamiento convencional,
se tradujo en una reducción de la
perdida fetal de 81% a 19%. Algunos
estudios han demostrado que la hidroxicloroquina, es capaz de prevenir la
activación del complemento tanto en vivo como en vitro.
Antifosfolípido y reproducción asistida
No existen suficiente
evidencia científica para evaluar la seguridad y eficacia de las diferentes técnicas
de reproducción asistida en pacientes con diagnostico conocido de enfermedades
autoinmune en general, y menos específicamente en el contexto de síndrome antifosfolípido
primario. Por lo tanto la decisión de iniciar cualquiera de las técnicas de reproducción
asistida debe ser una decisión individualizada. Se ha propuesto que las
pacientes con lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolípido deben
recibir terapia anticoagulante profiláctico
ante de embarcarse a iniciar con cualquier técnica de reproducción asistida.
El tipo de anticoagulación y la dosis dependerá del riesgo de trombosis de cada
paciente.
El embarazo en el
contexto de un diagnóstico de enfermedad autoinmune requiere de una evaluación
preconcepcional cuidadosa y detallada para mejorar el pronóstico materno y
fetal. Tanto los especialista en ginecología y reumatología deben formar
verdaderos equipo de trabajo para mejorar las probabilidades de un embarazo
exitoso y reducir los riesgo de complicaciones.
Dra, Yvonne Rengel
Medicina Interna-Reumatologia
Barquisimeto-Venezuela
