Impacto del Síndrome antifosfolípido en el embarazo

La infertilidad se define como la incapacidad de concebir después de 12 meses de relaciones sexuales regulares. Se ha estimado que puede afectar hasta un 12% de las parejas. Por otro lado, la pérdida fetal recurrente es definida por la Sociedad Americana de fertilidad como la pérdida del 2 o más embarazo y ocurre en 1% de las parejas.  Aproximadamente 15% a 25%  de la mujeres embarazadas experimentaran una perdida fetal esporádica de un embarazo clínicamente reconocido.

Las causas de infertilidad son muy variadas y pueden incluir anovulación, disfunción endocrina, infertilidad mecánica como puede su ceder posterior a infecciones pélvicas;  y a veces es inexplicable, son las llamadas causas idiopáticas. La mayor parte de estas pérdidas fetales esporádicas, se deben a errores cromosómicos. Es importante resaltar que un 2% de las mujeres embarazadas experimentaran 2 perdidas fetales consecutiva y un 1% tres o más pérdidas fetales consecutivas.

De manera interesante, se ha determinado que hasta en la mitad de los casos no es posible demostrar la causa de infertilidad y se procede a realizar tratamientos de manera empírica con suplementación de progesterona, anticoagulación y/o inmunomoduladores, entre otros procedimientos sugeridos por expertos en fertilidad. Independientemente de la causa, el pronóstico a largo plazo, en general, es bueno para las parejas con pérdida fetal recurrente.

Diversas líneas de investigación sugieren que los mecanismos autoinmunes pueden afectar la vida reproductiva y la fertilidad de ambos sexos, desde falla ovárica y testicular, fallas en la implantación  hasta pérdida del embarazo. Aunque el rol preciso de la autoinmunidad en la infertilidad y en las pérdidas fetales aún es muy controversial, algunas condiciones han sido estudiadas con más detalles como el síndrome antifosfolípido.

El síndrome antifosfolípido es un trastorno autoinmune caracterizado por trombosis o pérdidas fetales recurrentes que ocurre en pacientes con anticuerpos en contra de fosfolípidos o en contra de los cofactores proteicos que se unen a fosfolípidos.

Las enfermedades autoinmunes se refieren a un trastorno en los mecanismos de defensa del organismo. En condiciones normales, nuestro sistema de defensa, el sistema inmunológico, debe tener la capacidad de reconocer lo propio y lo extraño. Una vez que reconoce que esta ante la presencia de un virus, bacteria, parásitos o célula cancerígena, nuestro sistema de defensa debe organizar toda una respuesta para eliminar estas amenazas. También debe tener la capacidad de reconocer las células del cuerpo e  ignorarlas, dejarlas tranquila.

En las enfermedades autoinmunes,  el sistema inmunológico no está débil,  no necesita ser fortalecido, está confundido.  De manera equivocada reconoce a su propio cuerpo como una amenaza, organiza una respuesta inmunológica contra sí mismo.  En el caso particular del síndrome antifosfolípido, el sistema inmunológico atenta contra la integridad del embarazo.

Para realizar el diagnóstico de síndrome antifosfolípido, se establecieron los criterios definitivos en el año 2006. Se ha propuesto distinguir entre el antifosfolípido vascular, donde hay trombosis arterial y venosa, del antifosfolípido obstétrico con diferentes formas de presentación de la patología del embarazo. En ambos escenarios es necesarios que se cumpla al menos uno de los siguientes criterios de laboratorio:

1.      Anticuerpo anti-cardiolipina. Presente a títulos medio o altos  en dos o más ocasiones con al menos 12 semanas de separación.

2.  Anticoagulante lupico presente en plasma en dos o más ocasiones con 12 semanas de separación.

3.  Anti-β2 glicoproteina-I IgG y/o IgM en dos o más ocasiones con 12 semanas de separación

La presencia simultánea de estos tres marcadores de laboratorio se conoce como triple positividad, el cual está asociado a  mal pronóstico, la sola presencia del anticoagulante lupico está asociado aun riego de 2 a 3 veces mayor de trombosis.

Consulta con el reumatólogo como parte de la evaluación preconcepcional en pacientes con condiciones reumáticas crónicas.

El cuidado preconcepcional comprende el proceso de asesoramiento y la introducción de las intervenciones  biomedicas, conductuales y sociales para optimizar la salud de la mujer y su pareja,  previa al embarazo para mejorar el resultado en relación a la salud de la propia mujer y él bebe.

El embarazo y diagnóstico de enfermedades reumáticas son compatibles. El embarazo en las mujeres con artritis reumatoide y espondiloartritis suelen ser exitosos, aunque reportan mayor probabilidad de complicaciones cuando se le compara con la población en general, incluyendo:

·         Incremento en los días hospitalización

·         Incremento de la tasa de ruptura prematuro de membrana

·         Mayor tasa de cesarea

Sin embargo, no hay un riesgo aumentado de pre-eclampsia. En contraste, otras enfermedades reumáticas pueden interferir con la salud reproductiva. Por tal motivo, la mujer debe acudir antes de la concepción a su consulta reumatológica con el objetivo:

·         Evaluar posibles riesgos maternos y fetales, en particular la presencia de insuficiencia renal.

·         Realizar pruebas de laboratorio que puedan tener un valor predictor de algún resultado adverso durante el embarazo.

·         Verificar la remisión o no actividad de enfermedad de la condición reumática de base.

·         Ajustar el tratamiento médico para retirar aquellos que sean teratógenos e incluir aquellos que sean seguros durante el embarazo y lactancia.

En relación a los medicamentos usados para el tratamiento de diversas condiciones reumáticas, la  principal amenaza a la fertilidad es la ciclofosfamida. Es conocido que causa falla ovárica prematura, y este riesgo es mayor según la edad, duración del tratamiento y la dosis acumulada mayor de 10 gr.

Además de la ciclofosfamida, existen  otros medicamentos que son incompatibles con el embarazo como el metotrexate, leflunomide, mofetil micofenolato, los cuales deben ser descontinuados antes de la concepción por su comprobada teratogenecidad.

En contraste, otros medicamentos son compatibles con el embarazo y lactancia: anti-malaricos (cloroquina e hidroxcloroquina), sulfasalazina, azatioprina, tacrolimus, colchicina, y esteroides.

Algunos medicamentos, no cuentan con suficientes evidencias científicas sobre su seguridad en el embarazo como los biológicos  tofacitinib, abatacept, rituximab, belimumab, tocilizumab, ustekinumab y anakinra. En este escenario, la decisión de mantener o retirar estos medicamentos, es una decisión individualizada, según cada escenario clínico.

Pareciera que es más fácil lograr el objetivo de realizar una consulta pre-concepcional con el reumatólogo cuando el diagnostico de una condición reumática ya es conocido. En ocasiones, ocurrirá al revés. El paciente es valorado por el experto en fertilidad, y ante la pérdida fetal recurrente, la paciente es referida al reumatólogo.

En este caso, el objetivo estará dirigido a descartar alguna condición autoinmune que podría estar afectando el éxito del embarazo e instaurar la terapia inmunomoduladora que permita aumentar las probabilidades de éxito, incluyendo el síndrome antifosfolípido. 

Síndrome antifosfolípido como causa de infertilidad y perdida fetales recurrentes.

El síndrome antifosfolípido es la causa más común  de pérdida fetal recurrente, que puede ser tratable farmacológicamente. El tratamiento convencional en paciente con Síndrome antifosfolípido obstétrica establecido en general resulta en tasa de éxito de 70 a 80% de éxito. 

La sola presencia de los anticuerpos antifosfolípido demostrado en los exámenes de laboratorio, sin tener el diagnostico conocido de síndrome antifosfolípido que incluye cumplir criterios clínicos  y paraclínicos, aumenta las posibilidades de experimentar alguna patología del embarazo:

·                    2 a 6%, incluso algunas series reportan hasta 15%, de las perdidas fetales recurrentes en etapas tempranas reportan antifosfolípido positivo.

·                    9 a 14% de las muertes fetales por encima de la semana 22 de gestación presentan anticuerpos antifosfolípido,  que representan un riesgo de 3 a 5 veces mayor de muerte fetal  con la presencia de ACA y antiB2GPI. 

·                    8-15% de los partos pretérminos

·                    Hasta un 20% de los casos de pre-eclampsia.

·                    Solo 30% de posibilidad en embarazo exitoso a pesar del tratamiento médico con aspirina a baja dosis y heparina de baja peso molecular, si la paciente tiene presenta triple positividad, es decir Anticuerpos anticardiolipina,  antiBeta2-Glicoproteina y anticoagulante lúpico positivo.

¿Como se realiza el diagnostico de síndrome antifosfolípido obstétrico?

Para realizar el diagnostico de  síndrome antifosfolípido, se establecieron los criterios definitivos en el año 2006. Se ha propuesto distinguir entre el antifosfolípido vascular, donde hay trombosis arterial y venosa del antifosfolípido obstétrico con diferentes formas de presentación de la patología del embarazo mas los criterios de la laboratorio incluyen:

a)uno  o más muerte inexplicable de un feto morfológicamente normal a 10 o más semanas de gestación, con la normalidad del feto documentada por ultrasonido o por estudios patológicos.

 b) parto prematuro antes de la semana 34 ocasionado por pre-eclampsia o eclampsia definido según estandares actuales, o con la presencia de insuficiencia placentaria.

 c) tres o más abortos espontáneos inexplicables antes de la semana 10, una vez excluidas anormalidades anatómicas o hormonales maternas o paternas.

Adicionalmente debe cumplirse con algunos de los  criterios de laboratorio previamente mencionados.

Si bien se ha establecido estos criterios, también deben sospechar la posibilidad de un síndrome antifosfolípido cuando ocurra:

·         dos pérdidas gestacionales consecutivas o 3 perdidas gestacionales no consecutivas

·         desprendimiento de placenta

·         nacimiento pre-término tardío, definido como aquel que ocurre entre la semana 34 y la semana 36 de gestación

·         2 o más fertilizaciones in vitro fallidas de manera inexplicables

Adicionalmente deben tomarse en cuenta la presencia de  factores de mal pronóstico como:

·                    Complemento bajo

·                    Síndrome antifosfolípido secundario a LES u otra condición autoinmune

·                    Evento trombotico previo

·                    Altos títulos de anticuerpos antifosfolípido.  Se ha asociado altos títulos de anticoagulante lúpico  y triple positividad con síndrome antifosfolípido refractario.  

En la consulta con el reumatólogo, se evalúa la posibilidad del diagnóstico de síndrome antifosfolípido obstétrico, la presencia de estos factores de mal pronóstico  y la presencia de otras condiciones que aumenten el riesgo de eventos tromboticos, incluyendo las trombofilias hereditarias.

 

Síndrome antifosfolípido y trombofilias

El síndrome antifosfolípido de una trombofilia adquirida. Además del síndrome antifosfolípido, tradicionalmente se ha de estudiando  las trombofilias heredadas, las cuales se refieren a aquellas condiciones que generan un riesgo aumentado de tromboembolismo venoso secundario a una alteraciones genéticas de alguna proteína de la cascada de la coagulación:

·         factor V Leiden (FVL)

·         mutación del gene de protrombina PT G20210A

·         deficiencia de proteína C y S

·         deficiencia de antitrombina III (ATIII)

·         mutación de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR).

Es interesante  que el estudio de estas trombofilias hereditarias pareciera ser importante en la mujer embarazada con alto riesgo de tromboembolismo venoso. Pero la relación entre estas trombofilias heredadas y patología del embarazo es aun controversial, incluyendo la relación entre trombofilias y aborto espontaneo, perdida fetal, pre-eclampsia, restricciones del crecimiento intrauterino o ruptura placentaria.

Un meta-analisis realizado en el año 2003, que incluyo 31 estudios  estableció el riesgo aumentado  de pérdidas recurrentes en los pacientes con factor V de Leiden, resistencia de la Proteína  C activada,  deficiencia de proteína C, mutacion G20210A de la protrombina.  Sin embargo, estudios posteriores no han podido confirmar estos hallazgos.

De todos estas trombofilias heredadas, el factor V de Leiden fue el único que se asoció un incremento moderado de  aborto espontaneo y perdidas fetales.

La prevalencia de la mutación de la proteína C se ha estimado de 0.2% to 0.3%.  En esta condición de rara ocurrencia, no se ha podido establecer una clara asociación entre perdidas fetales recurrente yy deficiencia de proteína C.

De manera interesante, la mutación de metilentetrahidrofolato reductasa y la deficiencia de antitrombina no está asociado de manera significativa con pérdidas fetales. Puede haber alguna asociación con pérdidas fetales esporádicas y con riesgo aumentado de trombosis pero no con perdida fetales recurrentes. De manera interesante, la adición  de heparina de bajo peso molecular  o aspirina de bajo peso molecular o su combinación no previno la perdida fetal recurrente en los pacientes con estas trombofilia hereditarias.

Basado en la evidencia actual o la falta de evidencia actual, la ausencia de un consenso o lineamientos, el tratamiento de las pérdidas fetales recurrentes en pacientes con trombofilias es un asunto de evaluar cada caso en particular, siendo una decisión individualizada.  Por lo general, la indicación de administrar a aspirina y anticoagulacion, se ha extrapolado del tratamiento del antifosfolípido en  los pacientes. 

A veces la historia no están sencillo, por la posibilidad de coexistencia en un mismo paciente de síndrome antifosfolípido y trombofilia heredadas, la cual claramente aumenta el riesgo de evento de tromboembolismo.  En consecuencia, la consulta pre-concepcional de particular importancia para evaluar y corregir posible factores de riesgos.

¿Es posible que ocurra el antifosfolípido seronegativo obstétrico?

En la práctica clínica hay persona con una alta sospecha de síndrome antifosfolípido que resultan  persistentemente negativo en las pruebas de laboratorio convencional: Anti-ACA, antiB2GPI y anticoagulante lupico.  Para este escenario se ha establecido el término de síndrome antifosfolípido seronegativo.

Este escenario se ha explicado por la posibilidad de la existencia de otros anticuerpos no convencionales que no posibles detectar porque no contamos aun con el destrezas tecnológica para hacerlo, o porque algunos pacientes otros anticuerpos distintos a los convencionales, juegan un rol más  importante.  Se han descrito más de 30 auto-anticuerpos en pacientes con SAF.

Por ejemplo, se han descritos anticuerpos específicos como anti-fosfatidiletanolamina, anti-fosfatidilserina, anti-fosfatidilinosotol, anti- fosfatidilcolina, anti-protrombina, anti-Anexina V, los cuales se han asociado con pérdidas fetales recurrentes.  Recientemente, se ha demostrado que hasta un 68% de los pacientes con criterios clínicos para síndrome antifosfolípido obstétrico seronegativo, presentan algunos de estos anticuerpos no convencionales.

Es un verdadero reto diagnóstico y de tratamiento el escenario de síndrome antifosfolípido obstétrico  seronegativo. Por eso, se ha sugerido que pacientes con una alta sospecha clínica de síndrome antifosfolípido, se debe considerar la posibilidad de ofrecer tratamiento a pesar de un perfil de laboratorio negativo o inconsistente.

Rol de  la anticoagulación en el tratamiento del antifosfolípido

Tradicionalmente, se han utilizado el tratamiento con anticoagulación como el protagonista en el tratamiento del síndrome antifosfolípido. Sin embargo, la estrategia terapéutica depende del escenario clínico: pPacientes con Síndrome antifosfolipidos definitivo y antecedente de un  evento trombotico venoso.  Pacientes con  anticuerpos antifosfolípidos positivos pero no tiene antecedente de ningún evento de trombosis ni de patología del embarazo,  paciente tiene anticuerpo antifosfolípido positivos sin eventos tromboticos y con antecedente de patología del embarazo durante el primer trimestre, segundo o tercer trimestre.  En cada caso de manera individualizada debe decidir entre administrar aspirina a baja dosis o combinar con heparina de bajo peso molecular a dosis profiláctica o terapéutica. El uso de prednisona ha sido abandonado por que diversos estudiados han fallado en demostrar mejoría del resultado obstétrico con aumento del riesgo de diabetes gestacional.

Tradicionalmente, el objetivo de tratamiento ha sido enfocado en terapia antitrombotica. Sin embargo,  el síndrome antifosfolípido es mucho más que trombos en la placenta. Se ha demostrado que la presencia de anticuerpos antifosfolípido afecta la proliferación, la capacidad de invasión del trofoblastos, y disminuye la secreción de HCG,  la presencia de anticuerpos anti-anexina afecta la integridad del sinciotrofoblasto, la activación del sistema del complemento provoca un cascada de eventos inmunológicos e inflamatorio que afectan la integridad del embarazo, incluso antes de la formación de trombos. En consecuencia, recientemente se ha propuesto incluir en el esquema de tratamiento inmunomoduladores como:

·         rituximab que se une a los linfocitos B productores de anticuerpos

·         eculizumab que inhibe el sistema de complemento

·         sirolimus que inhibe la activación de los linfocitos B y C

·         Hidroxicloroquina, inhibe la activación de TLR9 y disminuye el proceso inflamatorio. Estudios experimentales han demostrado que reduce la unión de los anticuerpos con los fosfolípido y cofactores proteicos.

La hidroxicloroquina, ha demostrado ser útil no solos en prevención de eventos trombticos, sino en la prevención de complicaciones del embarazo.  La administración de este antimalarico, en pacientes con síndrome antifosfolípido obstétrico refractario a tratamiento convencional, se tradujo en  una reducción de la perdida fetal de 81% a 19%.  Algunos estudios han demostrado que la hidroxicloroquina, es capaz de prevenir la activación del complemento tanto en vivo como en vitro. 

                                                                                                                                                                 

Antifosfolípido y reproducción asistida

No existen suficiente evidencia científica para evaluar la seguridad y eficacia de las diferentes técnicas de reproducción asistida en pacientes con diagnostico conocido de enfermedades autoinmune en general, y menos específicamente en el contexto de síndrome antifosfolípido primario. Por lo tanto la decisión de iniciar cualquiera de las técnicas de reproducción asistida debe ser una decisión individualizada. Se ha propuesto que las pacientes con lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolípido deben recibir terapia anticoagulante profiláctico  ante de embarcarse a iniciar con cualquier técnica de reproducción asistida. El tipo de anticoagulación y la dosis dependerá del riesgo de trombosis de cada paciente.  

El embarazo en el contexto de un diagnóstico de enfermedad autoinmune requiere de una evaluación preconcepcional cuidadosa y detallada para mejorar el pronóstico materno y fetal. Tanto los especialista en ginecología y reumatología deben formar verdaderos equipo de trabajo para mejorar las probabilidades de un embarazo exitoso  y reducir los riesgo de complicaciones.

Dra, Yvonne Rengel

Medicina Interna-Reumatologia

Barquisimeto-Venezuela