El metrotexate y el hígado. ¿Amigos o enemigos?

Si me preguntan como reumatólogo, ¿A que le tienes mas miedo: a la artritis o al metotrexate? Sin duda respondo: “Le tengo miedo a la artritis y le tengo plena confianza al metotrexate”

Esta demostrado que el 70% del daño irreversible en las articulaciones ocurren en el primer año de enfermedad y no importa si tiene tres meses o 10 años con artritis reumatoide,  la enfermedad va a seguir avanzando.

El metotrexate es el medicamento de elección para evitar la progresión de la enfermedad. La prueba de tiempo ha demostrado su eficacia y seguridad a corto y largo plazo.

El pobre y noble metotrexate nunca ha podido estar libre de controversias, en especial cuando se analiza la relación entre el medicamento y el riesgo de causar lesión en el higado. Muchos pacientes sienten desconfianza y temor cuando el reumatólogo le prescribe metotrexate. Este temor aumenta cuando se le consulta al tio, al amigo o al vecino o incluso a otro medico no reumatólogo.

El metotrexate tiene que luchar contra el estigma de que es exclusivamente para el tratamiento de enfermedades malignas. Muchas veces los pacientes se sienten desalentados y son capaces de desistir de recibir un medicamento que cambio la historia de la reumatología, en especial en enfermedades como  la artritis reumatoide o la artritis psoriatica.

Estudios que datan de los años 1984-1985 estabecieron la eficacia y seguridad de dosis bajas de metotrexate para el tratamiento de la artritis. En el año 1988 obtuvo la aprobación de la FDA para ser administrada en bajas dosis,  que significa dosis de metotrexate menores de 30mg/semanal en forma de minipulsos con el objetivo de modular el sistema inmunológico y controlar la inflamación. En contraste, en el campo de la oncología,  se usa el metotrexate a dosis altas, el cual tiene poder citotoxico es decir destruir las células cancerígenas. Por lo tanto, no son comparable estas dosis bajas y altas ni en el mecanismo de acción ni en los efectos adversos.

Razones para adorar el metotrexate

En un reciente artículo de revisión publicado por Theodoro Pincus y colaboradores, publicado en la revista Clinical and Experimental Rheumatology, resume algunas bondades del meotrexate:

·         Eficacia larga plazo superior a cualquier fármaco modificadores de la enfermedad convencional como leflunomide, o hidroxicloroquina o sulfazalasina

·         Eficacia similar a los fármaco modificadores de la enfermedad biológicos en pacientes con artritis de reumatoide que inician el tratamiento por primera vez

·         Dos tercios de los pacientes con artritis reumatoide presentan una respuesta adecuada al  metotrexate ya sea como tratamiento único o combinado con otros fármacos modificadores.

No hay dudas en la comunidad de reumatólogos sobre los beneficios del metotrexate y seguridad. Tal vez como medicos fallamos en transmitir esa informacion a los pacientes y familiares, surgiendo muchas preguntas. Por tal motivo, en esta oportunidad Reumatologos en la red responde a las inquietudes mas frecuentemente formuladas en la consulta, con respecto al metotrexate y su posible impacto sobre la salud del hígado.

¿El metotrexate daña el hígado?

Para responder a esta pregunta con cifras, me remito a una data muy interesante publicado por la revista Alimentary Pharmacology& Therapeutic.  En este reporte se incluyeron de 158.904 pacientes que han recibido o son candidato a transplante de hígado. De esta gran lsita de espera solo 117 o 0,7% de los casos, se le ha podido atribuir parcial o totalmente la toxicidad hepática por metotrexate. De estas cifras, se concluye que los riesgos de hepatotoxicidad por metotrexate que lleve enfermedad hepática terminal son muy bajas.

En el año 2013, en la revista científica World Journal Hepatology se analizan los resultados de biopsia hepática en pacientes con psoriasis que recibían metotrexate. Es interesante notar que el riesgo más importante para encontrar cambios en la anatomía del hígado es la presencia de síndrome metabolico y no la ingesta de metotrexate en estos pacientes con psoriasis. 

Todo parece indicar que el comportamiento ante el metotrexate es distinto si se trata de pacientes con artritis reumatoide o artritis psoriatica. La sensibilidad a la toxicidad a metotrexate es superior en caso de paciente con factores de riesgo para  esteahepatitis no alcohólica. Por eso que el año 2008 en la revista científica Gastroenterologie Clinique Biologie se propone que los efectos adversos del metotrexte se debe más a factores asociados como consumo de alcohol, diabetes y obesidad mas que al medicamento en si. 

Culpa primero al hígado graso y luego al metotrexate

La enfermedad de higado graso no alcoholica es la causa principal de enfermedad hepatica en los paises en desarrollo. La frecuencia de esta condicion esta aumentado debido a la expansion de los casos de obesidad y de sindrome metabolico.  La frecuencia de higado graso no alcoholico se estima entre 20 a 30% de la poblacionen general y hasta un 50% de los pacientes diabeticos y obesos. Algunas otras cifras son mas alarmantes caracterizando hasta un 90% de los pacientes con obesidad severa y un 70% con diabetes muestran higado graso.

Cinco factores de riesgo para el desarrollo de toxicidad hepática en pacientes que reciben metotrexate

En el año 2014 en la revista Arthritis Care & Research se publicaron los factores predictores de elevación de los niveles séricos de transaminasas o enzimas hepáticas en pacientes que reciben metotrexate:

·         Obesidad o Indice de masa corporal igual o mayor de 30

·         Colesterol total mayor de 240mg/dl

·         Transaminasas elevadas antes de iniciar metotrexate

·         Uso concomitante de terapias biológicas

·         La no suplementacion con acido fólico.

Un paciente que cumple con estas características acompañado de 3 o mas comorbilidades tiene 90% de oportunidad de desarrollar elevación de transaminasa tres veces por encima de lso valores normales, los cuales son considerados patológicos.

Se elevaron las transaminasas. ¿Suspendo del metotrexate de por vida?

Un grupo de cientificos liderados por Fournier, en el año 2010,  demostró que hasta un 24% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que recibieron metotrexate presentaron elevación de las trasaminasas durante el tratamiento. Un 88% de estos pacientes se normalizaron aun sin suspender el tratamiento, demostrando que este fenómeno en la mayoría de los casos es transitorio.

La experiencia del Hospital de Cirugia Especial ubicado en Gran Bretaña, nos muestra cifras interesante luego de 14 años de seguimiento:

·         3,4% de los pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexate presentaron algún tipo de anormalidad en los valores de transaminasas.

·         73.3% de los pacientes con alguna normalidad de transaminasas continuaron el tratamiento con metotrexate sin realizar cambios, y en la evaluación posterior experimentaron normalización de los valores de transaminasa.

·         La principal causa para descontinuar el metotrexate fue una respuesta inadecuada.

Con estos resultados, se propone que una dosis de 30mg/semana que equivale a 12 tabletas de 2,5mg es seguro y bien tolerado.

Metotrexate y acido fólico

A pesar de que existe una base teorica para sugerir la suplementacion con acido folico para evitar los efectos adversos del metotrexate, la verdad es que no hay un consenso al respecto en pacientes que reciben dosis bajas de metotrexate (30mg/semanal).

Existen multiples publicaciones científicas, que no han podido demostrar un beneficio adicional de combinar acido folico o acido folinico al régimen semanal de metotrexate a baja dosis.

Existen algunos argumentos a favor de combinar regularmente acido fólico y  metotrexate para evitar los efectos adversos. Un meta-analisis Cochrane demostro los beneficios de adicionar 5 mg semanales de acido fólico:

• reduccion del 9% del riesgo absoluto de efectos adversos gastrointestinal como nauseas, vomitos, elevacion de los valores de transaminasasod o dolor abdominal en pacientes con artritis reumatoide.
• reduccion del 16% del riesgo absoluto de suspension del metotrexate por cualquier motivo.

¿Cuanto acido fólico es suficiente?

 En el año 2016, en la revista Reumatismo se demostró que no existe ningún beneficio adicional  de suministrar mas de 5 mg de acido fólico semanales para prevenir los efectos adversos. Pero la dosis de 30mg semanales de acido fólico fue capaz de afectar la eficacia del metotrexate.  

Consejos para iniciar y monitorear el uso de metotrexate a baja dosis

El Colegio Americano de Reumatologia propone una serie de consejos antes de iniciar el tratamiento con metotrexate. Se sugiere que el reumatólogo evalue los siguientes exámenes:

·         Hematologia completa

·         Funcionalismo renal y hepático

·         Perfil lipídico

·         Serología para hepatitis

·         Hemoglobina glicosilada

·         Glicemia en ayunas

·         Circunferencia abdominal

·         Indice de masa corporal

En pacientes sin factores deriesgo, se sugiere repetir las transaminasas al mes de haber iniciado el metotrexate y luego cada 3 a 6 meses. La función renal deberá ser evaluada los tres meses de iniciar el  metotrexate y luego cada seis meses. Es importante resaltar que cada situación clínica es individual y estos periodos pueden variar según cada paciente.

Metotrexate y consumo de alcohol. Doble riesgo para el hígado.

La hepatoxicidad se ha asociado tanto con el consumo de alcohol como con metotrexate. En consecuencia, es lógico pensar que la combinación de ambos podría tener  un efecto amplificador o aditivo sobre el daño al hígado.  

En el año 2013,  un grupo de medicos de un hospital danes se propusieron aclarar un rumor con pruebas científicas.  En los pasillos del hospital se rumoraba que los valores de la enzima hepática alanino aminotransferasa (ALT) se elevaban en enero después de los excesos de diciembre en los pacientes que reciben metotrexate. Despues de un extensa revisión de las historias clínicas,  efectivamente lograron probar que en Enero los valores de la enzima alanina aminotransferasa estaban elevados. No hubo correlacion con el tratamiento medico. De manera curiosa, encontraron una relación directa con la edad. Cuanto mas joven era el paciente, mas probabilidad de presentar elevación de las enzimas hepáticas después de los excesos de diciembre. Los autores de este singular estudio, sugieren que los resultados podrían estar en relación con el consumo exagerado de comidas grasosas y alcohol. Estos cambios en los exámenes de laboratorio no fueron relevantes clínicamente y no fueron lo suficientemente intenso como para modificar u omitir el tratamiento con metotrexate.

No existe suficientes evidencias cientifica para consejar o desconsejar el consumo de alcohol en paciente que reciben dosis bajas de metotrexate. No existe ningun estudio cientifico publicado que haya evaluado directamente la cantidad de alcohol segura sin aumentar el riesgo de toxicidad hepatica.

No existe un consenso en la comunidad médica sobre el consumo de alcohol y la administración de metotrexate. En principio, porque los médicos deben promover habitos de vida saludable.

Sin embargo, es una realidad que los pacientes no siempre siguen los consejos del doctor o no le cuentan todos sus pecados en la consulta. Por eso, la Sociedad Britanica de Reumatologia sugiere:

·         Limitar  el consumo de alcohol  a dos o tres unidades de alcohol en la mujeres o 3 a 4 unidades de alcohol por dia en los hombres sin no existe comorbilidades, dejando por lo menos tres días seguidos sin consumir alcohol en cada semana. Cada unidad corresponde a 8 g de alcohol)

·         Si el paciente tiene comorbilidades asociada que favorezcan la aparición de enfermedad hepática crónica como obesidad, diabetes, psoriasis o hepatitis viral) debe recordar que tiene un 3% de probabilidad de desarrollar enfermedad hepática severa. El consumo de alcohol debe ser limitado y en el mejor escenario debe ser evitado.

Si tienes dudas pregunta al especialista correcto

Recuerden cada paciente es único, como todo en la vida no es justo compararse con otros. Ante la duda, tenga la plena certeza de acudir a su reumatólogo de confianza para despejar cualquier incertidumbre con respecto a su esquema de tratamiento. Los reumatólogos tenemos claro los objetivos: alcanzar la remisión, es decir la ausencia de signos y síntomas recibiendo tratamiento medico regular bajo correcta supervision para evitar efectos adversos.

Tu opinión para mi es muy importante, no olvides dejar tus comentarios y dudas.

Yvonne Rengel

Medicina Interna-Reumatologia