Si
me preguntan como reumatólogo, ¿A que le tienes mas miedo: a la artritis o al
metotrexate? Sin duda respondo: “Le tengo miedo a la artritis y le tengo plena confianza
al metotrexate”
Esta
demostrado que el 70% del daño irreversible en las articulaciones ocurren en el
primer año de enfermedad y no importa si tiene tres meses o 10 años con
artritis reumatoide, la enfermedad va a
seguir avanzando.
El
metotrexate es el medicamento de elección para evitar la progresión de la
enfermedad. La prueba de tiempo ha demostrado su eficacia y seguridad a corto y
largo plazo.
El
pobre y noble metotrexate nunca ha podido estar libre de controversias, en
especial cuando se analiza la relación entre el medicamento y el riesgo de
causar lesión en el higado. Muchos pacientes sienten desconfianza y temor
cuando el reumatólogo le prescribe metotrexate. Este temor aumenta cuando se le
consulta al tio, al amigo o al vecino o incluso a otro medico no reumatólogo.
El
metotrexate tiene que luchar contra el estigma de que es exclusivamente para el
tratamiento de enfermedades malignas. Muchas veces los pacientes se sienten
desalentados y son capaces de desistir de recibir un medicamento que cambio la
historia de la reumatología, en especial en enfermedades como la artritis reumatoide o la artritis
psoriatica.
Estudios
que datan de los años 1984-1985 estabecieron la eficacia y seguridad de dosis
bajas de metotrexate para el tratamiento de la artritis. En el año 1988 obtuvo
la aprobación de la FDA para ser administrada en bajas dosis, que significa dosis de metotrexate menores de
30mg/semanal en forma de minipulsos con el objetivo de modular el sistema
inmunológico y controlar la inflamación. En contraste, en el campo de la
oncología, se usa el metotrexate a dosis
altas, el cual tiene poder citotoxico es decir destruir las células
cancerígenas. Por lo tanto, no son comparable estas dosis bajas y altas ni en
el mecanismo de acción ni en los efectos adversos.
Razones para adorar el metotrexate
En
un reciente artículo de revisión publicado por Theodoro Pincus y colaboradores,
publicado en la revista Clinical and
Experimental Rheumatology, resume algunas bondades del meotrexate:
·
Eficacia larga plazo superior a cualquier
fármaco modificadores de la enfermedad convencional como leflunomide, o
hidroxicloroquina o sulfazalasina
·
Eficacia similar a los fármaco
modificadores de la enfermedad biológicos en pacientes con artritis de
reumatoide que inician el tratamiento por primera vez
·
Dos tercios de los pacientes con artritis
reumatoide presentan una respuesta adecuada al
metotrexate ya sea como tratamiento único o combinado con otros fármacos
modificadores.
No
hay dudas en la comunidad de reumatólogos sobre los beneficios del metotrexate y seguridad. Tal vez como medicos
fallamos en transmitir esa informacion a los pacientes y familiares, surgiendo
muchas preguntas. Por tal motivo, en esta oportunidad Reumatologos en la red responde a las inquietudes mas
frecuentemente formuladas en la consulta, con respecto al metotrexate y su
posible impacto sobre la salud del hígado.
¿El metotrexate daña el hígado?
Para
responder a esta pregunta con cifras, me remito a una data muy interesante publicado
por la revista Alimentary Pharmacology&
Therapeutic. En este reporte se
incluyeron de 158.904 pacientes que han recibido o son candidato a transplante
de hígado. De esta gran lsita de espera solo 117 o 0,7% de los casos, se le ha
podido atribuir parcial o totalmente la toxicidad hepática por metotrexate. De
estas cifras, se concluye que los riesgos de hepatotoxicidad por metotrexate
que lleve enfermedad hepática terminal son muy bajas.
En
el año 2013, en la revista científica World
Journal Hepatology se analizan los resultados de biopsia hepática en
pacientes con psoriasis que recibían metotrexate. Es interesante notar que el
riesgo más importante para encontrar cambios en la anatomía del hígado es la
presencia de síndrome metabolico y no la ingesta de metotrexate en estos
pacientes con psoriasis.
Todo
parece indicar que el comportamiento ante el metotrexate es distinto si se
trata de pacientes con artritis reumatoide o artritis psoriatica. La
sensibilidad a la toxicidad a metotrexate es superior en caso de paciente con
factores de riesgo para esteahepatitis
no alcohólica. Por eso que el año 2008 en la revista científica
Gastroenterologie Clinique Biologie se propone que los efectos adversos del
metotrexte se debe más a factores asociados como consumo de alcohol, diabetes y
obesidad mas que al medicamento en si.
Culpa primero al hígado graso y luego
al metotrexate
La enfermedad de higado graso no alcoholica es la causa
principal de enfermedad hepatica en los paises en desarrollo. La frecuencia de
esta condicion esta aumentado debido a la expansion de los casos de obesidad y
de sindrome metabolico. La frecuencia de
higado graso no alcoholico se estima entre 20 a 30% de la poblacionen general y
hasta un 50% de los pacientes diabeticos y obesos. Algunas otras cifras son mas
alarmantes caracterizando hasta un 90% de los pacientes con obesidad severa y
un 70% con diabetes muestran higado graso.
Cinco factores de riesgo para el
desarrollo de toxicidad hepática en pacientes que reciben metotrexate
En
el año 2014 en la revista Arthritis Care & Research se publicaron los
factores predictores de elevación de los niveles séricos de transaminasas o
enzimas hepáticas en pacientes que reciben metotrexate:
·
Obesidad
o Indice de masa corporal igual o mayor de 30
·
Colesterol
total mayor de 240mg/dl
·
Transaminasas
elevadas antes de iniciar metotrexate
·
Uso
concomitante de terapias biológicas
·
La
no suplementacion con acido fólico.
Un
paciente que cumple con estas características acompañado de 3 o mas
comorbilidades tiene 90% de oportunidad de desarrollar elevación de
transaminasa tres veces por encima de lso valores normales, los cuales son
considerados patológicos.
Se elevaron las
transaminasas. ¿Suspendo del metotrexate de por vida?
Un
grupo de cientificos liderados por Fournier, en el año 2010, demostró que hasta un 24% de los pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal que recibieron metotrexate presentaron
elevación de las trasaminasas durante el tratamiento. Un 88% de estos pacientes
se normalizaron aun sin suspender el tratamiento, demostrando que este fenómeno
en la mayoría de los casos es transitorio.
La experiencia del Hospital de Cirugia Especial
ubicado en Gran Bretaña, nos muestra cifras interesante luego de 14 años de seguimiento:
·
3,4% de
los pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexate presentaron
algún tipo de anormalidad en los valores de transaminasas.
·
73.3% de
los pacientes con alguna normalidad de transaminasas continuaron el tratamiento
con metotrexate sin realizar cambios, y en la evaluación posterior
experimentaron normalización de los valores de transaminasa.
·
La
principal causa para descontinuar el metotrexate fue una respuesta inadecuada.
Con estos resultados, se propone que una
dosis de 30mg/semana que equivale a 12 tabletas de 2,5mg es seguro y bien tolerado.
Metotrexate y acido fólico
A pesar de que existe una base teorica para sugerir la
suplementacion con acido folico para evitar los efectos adversos del
metotrexate, la verdad es que no hay un consenso al respecto en pacientes que
reciben dosis bajas de metotrexate (30mg/semanal).
Existen
multiples publicaciones científicas, que no han podido demostrar un beneficio
adicional de combinar acido folico o acido folinico al régimen semanal de metotrexate
a baja dosis.
Existen algunos argumentos a favor de combinar
regularmente acido fólico y metotrexate
para evitar los efectos adversos. Un
meta-analisis Cochrane demostro los beneficios de adicionar 5 mg semanales de
acido fólico:
- reduccion del 9% del riesgo absoluto de efectos adversos gastrointestinal como nauseas, vomitos, elevacion de los valores de transaminasasod o dolor abdominal en pacientes con artritis reumatoide.
- reduccion del 16% del riesgo absoluto de suspension del metotrexate por cualquier motivo.
¿Cuanto acido fólico es suficiente?
En
el año 2016, en la revista Reumatismo
se demostró que no existe ningún beneficio adicional de suministrar mas de 5 mg de acido fólico
semanales para prevenir los efectos adversos. Pero la dosis de 30mg semanales
de acido fólico fue capaz de afectar la eficacia del metotrexate.
Consejos para iniciar y monitorear el
uso de metotrexate a baja dosis
El
Colegio Americano de Reumatologia propone una serie de consejos antes de
iniciar el tratamiento con metotrexate. Se sugiere que el reumatólogo evalue
los siguientes exámenes:
·
Hematologia completa
·
Funcionalismo renal y hepático
·
Perfil lipídico
·
Serología para hepatitis
·
Hemoglobina glicosilada
·
Glicemia en ayunas
·
Circunferencia abdominal
·
Indice de masa corporal
En
pacientes sin factores deriesgo, se sugiere repetir las transaminasas al mes de
haber iniciado el metotrexate y luego cada 3 a 6 meses. La función renal deberá
ser evaluada los tres meses de iniciar el
metotrexate y luego cada seis meses. Es importante resaltar que cada
situación clínica es individual y estos periodos pueden variar según cada
paciente.
Metotrexate y consumo de alcohol.
Doble riesgo para el hígado.
La hepatoxicidad se ha asociado tanto con el
consumo de alcohol como con metotrexate. En consecuencia, es lógico pensar que
la combinación de ambos podría tener un
efecto amplificador o aditivo sobre el daño al hígado.
En
el año 2013, un grupo de medicos de un
hospital danes se propusieron aclarar un rumor con pruebas científicas. En los pasillos del hospital se rumoraba que
los valores de la enzima hepática alanino aminotransferasa (ALT) se elevaban en
enero después de los excesos de diciembre en los pacientes que reciben
metotrexate. Despues de un extensa revisión de las historias clínicas, efectivamente lograron probar que en Enero los
valores de la enzima alanina aminotransferasa estaban elevados. No hubo
correlacion con el tratamiento medico. De manera curiosa, encontraron una
relación directa con la edad. Cuanto mas joven era el paciente, mas
probabilidad de presentar elevación de las enzimas hepáticas después de los
excesos de diciembre. Los autores de este singular estudio, sugieren que los
resultados podrían estar en relación con el consumo exagerado de comidas
grasosas y alcohol. Estos cambios en los exámenes de laboratorio no fueron
relevantes clínicamente y no fueron lo suficientemente intenso como para
modificar u omitir el tratamiento con metotrexate.
No existe suficientes evidencias cientifica para consejar o desconsejar el consumo de alcohol en paciente que reciben dosis bajas de metotrexate. No existe ningun estudio cientifico publicado que haya evaluado directamente la cantidad de alcohol segura sin aumentar el riesgo de toxicidad hepatica.
No existe un consenso en la comunidad médica
sobre el consumo de alcohol y la administración de metotrexate. En principio,
porque los médicos deben promover habitos de vida saludable.
Sin embargo, es una realidad que los
pacientes no siempre siguen los consejos del doctor o no le cuentan todos sus
pecados en la consulta. Por eso, la Sociedad Britanica de Reumatologia sugiere:
·
Limitar el consumo de alcohol a dos o tres unidades de alcohol en la
mujeres o 3 a 4 unidades de alcohol por dia en los hombres sin no existe comorbilidades,
dejando por lo menos tres días seguidos sin consumir alcohol en cada semana.
Cada unidad corresponde a 8 g de alcohol)
·
Si el
paciente tiene comorbilidades asociada que favorezcan la aparición de
enfermedad hepática crónica como obesidad, diabetes, psoriasis o hepatitis
viral) debe recordar que tiene un 3% de probabilidad de desarrollar enfermedad
hepática severa. El consumo de alcohol debe ser limitado y en el mejor
escenario debe ser evitado.
Si tienes dudas pregunta al
especialista correcto
Recuerden
cada paciente es único, como todo en la vida no es justo compararse con otros.
Ante la duda, tenga la plena certeza de acudir a su reumatólogo de confianza
para despejar cualquier incertidumbre con respecto a su esquema de tratamiento.
Los reumatólogos tenemos claro los objetivos: alcanzar la remisión, es decir la
ausencia de signos y síntomas recibiendo tratamiento medico regular bajo correcta
supervision para evitar efectos adversos.
Tu
opinión para mi es muy importante, no olvides dejar tus comentarios y dudas.
Yvonne
Rengel
Medicina
Interna-Reumatologia 
